Krebs und Immunsystem

Krebszellen im Visier

Das Immunsystem ist die schlagkräftigste Waffe des Körpers. Es ist so stark, dass es einen Menschen innerhalb von Minuten töten könnte - zum Beispiel mit einem allergischen Schock. Das ausgeklügelte Abwehrsystem bekämpft Krankheitserreger wie Bakterien oder Viren und kann sogar Krebszellen besiegen. Allerdings bedienen sich die Tumorzellen zahlreicher Tricks, um der Immunabwehr zu entgehen. Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler daher, tumorspezifische Antigene zu nutzen, um eine gezielt gegen Krebszellen gerichtete Immunantwort stimulieren zu können.

Warum gelingt es den Zellen des Immunsystems oft nicht, eine entartete Zelle zu erkennen und zu verhindern, dass sie sich zu einem großen Tumor entwickelt? Die Antwort ist im Prinzip einfach: „Tumorzellen sind körpereigene Zellen. Warum sollen sie vom eigenen Immunsystem angegriffen werden?“, sagt Dr. Ute Sartorius, Medical Advisor Onkologie bei GlaxoSmithKline Deutschland. „Es gibt jedoch Beispiele dafür, dass das Immunsystem bei Krebs-Erkrankungen durchaus eine Rolle spielt. So werden bei Patienten, bei denen das Immunsystem nicht einhundert Prozent arbeitet – zum Bespiel aufgrund einer anderen Erkrankung – immer wieder besonders aggressive Krankheitsverläufe beobachtet. Außerdem gibt es spontane Rückbildungen von Tumoren ohne medikamentöse Therapie, die auf Effekte des Immunsystems zurückzuführen sind."

Die „Geburt“ einer Tumorzelle

Zur Erneuerung der Haut, von Organen und Blut müssen sich unsere Zellen teilen. Das passiert ständig, tausende Male am Tag. Dabei werden mehrere Phasen durchlaufen. In einem komplizierten Vorgang muss die im Zellkern in Form von Chromosomen vorliegende Erbinformation (DNA) auseinandergefaltet, kopiert und wieder neu verpackt werden. Bei diesem Vorgang kann es zu Fehlern kommen. Auch äußere Einflüsse können Zellveränderungen oder Zellschädigungen hervorrufen: In Form von Sonnenlicht oder Rauchen können schädliche Stoffe und freie Radikale auf die Zelle einwirken. So kann es schnell geschehen, dass eine neue Zelle „falsch“ zusammengebaut wird. In den meisten Fällen werden diese Fehler jedoch schnell korrigiert. Dafür sorgen spezielle „Reparatur“-Enzyme.

Meist sind es mehrere genetische Veränderungen, die hintereinander passieren müssen, damit eine Zelle zur Krebszelle wird: Das Reparatur-Enzym kann die falsch zusammengebaute DNA nicht erkennen bzw. nicht korrigieren. Die Folgen sind fatal: Die betroffene Zelle ist mutiert. „Sie teilt sich häufiger als normal oder ist nicht mehr in der Lage abzusterben, so dass es zu einer Anhäufung der fehlerhaften Zellen kommt“, erklärt Dr. Ute Sartorius. Die falschen Informationen werden jetzt an zwei neue weitergegeben, dann an vier und so geht es immer weiter.

Das aktivierte Programm der mutierten Zellen beginnt sich von der Kommunikation der restlichen Zellen abzukoppeln und verändert auf dramatische Weise ihre Eigenschaften. Ausgehend von einer einzigen, entarteten Zelle entsteht so ein Verband maligner Zellen und der Tumor beginnt zu wachsen. Diese Veränderung geschieht schleichend, manche Tumoren brauchen Jahre oder Jahrzehnte, um so groß zu werden, dass sie mit diagnostischen Verfahren erkannt werden können.

Oft gelingt es den Krebs-Zellen sogar, Tochtergeschwülste (Metastasen) auszubilden, z. B. in der Lunge, in Knochen oder im Gehirn. Einige Tumorzellen erschließen sich sogar eigene Ressourcen, indem sie spezielle Wachstumsfaktoren aussenden, die ihnen die Bereitstellung eigener Blutgefäße zur Nährstoffversorgung ermöglichen. Man spricht hier von Tumorangiogenese.

„Firewall“ gegen Fremdkörper: Das Immunsystem wird aktiv

Im ersten Schritt der körpereigenen Tumorbekämpfung wird die so genannte „unspezifische Immunantwort“ ausgelöst: Besondere „Fresszellen“ (Makrophagen) erkennen die Tumorzellen und aktivieren eine Kaskade weiterer Abwehrschritte. Bestimmte weiße Blutzellen, die so genannten „natürlichen Killerzellen“ überschütten anschließend die mutierten Zellen mit aggressiven Perforinen. Die Folgen: Einzelne Tumorzellen sterben ab.

Können die Tumorzellen im Rahmen der unspezifischen Immunantwort nicht eliminiert werden, startet die zweite Stufe der Immunantwort – die so genannte „spezifische Immunabwehr“. Dabei kommen vor allem B-und T-Zellen (zusammen Lymphozyten genannt) zum Einsatz. Diese Zellen erkennen mit Hilfe von spezifischen Rezeptoren die „fremde“ Oberfläche von Krebszellen und können diese gezielt bekämpfen. Bei den T-Zellen unterscheidet man so genannte zytotoxische T-Zellen, welche die Krebszellen direkt angreifen, und T-Helferzellen, die den Ablauf koordinieren und weitere Immunzellen rekrutieren können. Zudem aktivieren sie B- Zellen dazu, tumorspezifische Antikörper zu produzieren, die auch über Jahre nach dem Angriff bereitstehen. Diese Antikörper, bestehend aus großen Eiweißmolekülen, docken spezifisch an Feindzellen an. Dann locken sie sowohl Killerzellen herbei als auch durch Auslösung einer Entzündung andere chemische Substanzen, die letztlich die Zellen zerstören.

Eine dritte Gruppe von Zellen spielt bei der spezifischen Immunabwehr eine große Rolle: die so genannten „dendritischen Zellen“. „Sie sind eine spezielle Art von Fresszellen und präsentieren tumorspezifische Antigene an die Killerzellen, damit diese die Krebszellen vernichten“, so Dr. Ute Sartorius.

Wie sich Krebszellen schützen

Die Krebszellen sind dem Immunsystem jedoch oft einen Schritt voraus. Sie können ihre Oberflächenstruktur so verändern, dass sie vom Immunsystem nicht mehr erkannt werden. Sie sehen dann genauso aus wie ihre gesunden Schwesterzellen. Auch das Eiweißmolekül MHC, mit dessen Hilfe tumorspezifische Antigene präsentiert werden, kann herunterreguliert werden. Die Zellen des Immunsystems können die Krebszellen daher nicht erkennen, weil der passende Rezeptor fehlt.

„Tumorzellen sind in der Lage, sich gezielt unkenntlich zu machen, indem sie fremd aussehende Antigene auf ihren Oberflächen einfach abschalten können“, sagt Dr. Sartorius. „Es gibt bei Tumorzellen jedoch in der Regel nicht nur einen Schutz-Mechanismus - oft sind mehrere Tarnungen parallel geschaltet.“

Das grundsätzliche „Problem“ dabei: Tumoren lösen im Gegensatz zu den meisten Mikroorganismen keine Entzündungsreaktion aus. Damit fehlt dem Immunsystem das Signal zum Start einer Immunreaktion. Hinzu kommt das Fehlen von Hilfsstrukturen auf vielen Krebszellen, die die erste Reaktion und das Gedächtnis des Immunsystems überhaupt ermöglichen würden.

„Die Krebszellen werden vom Immunsystem einfach nicht erkannt. Die Waffen sind zwar da, werden aber nicht aktiviert“, sagt Dr. Ute Sartorius.

Forschung bei GlaxoSmithKline

GlaxoSmithKline (GSK) entwickelt derzeit eine Reihe von Antigen-spezifischen Krebs-Immuntherapeutika (ASCIs) zur gezielten Stimulierung des Immunsystems gegen Tumorzellen. Ein Forschungsprojekt ist MAGE-A3 ASCI. Die Substanz wird derzeit weltweit in klinischen Studien unter anderem zur Behandlung von Lungenkrebs und schwarzem Hautkrebs untersucht. Soeben hat GSK dazu die weltweit größte Phase-III-Studie zur Behandlung der häufigsten Form von Lungenkrebs, dem Nicht-kleinzelligen-Lungenkarzinom (NSCLC), gestartet.

MAGE-A3 ASCI besteht aus tumorspezifischen Antigenen, die per Spritze verabreicht werden. Zusätzlich wird ein besonderer Hilfsstoff – ein so genanntes Adjuvans – beigegeben, um die Immunantwort zu verstärken. Das ganze soll wie bei einer Impfung funktionieren, mit dem Effekt, dass der Patient Antikörper gegen die Krebszellen entwickeln soll.

Die Antikörper sollen die Krebszellen „markieren“ und für die an sich unspezifischen Killerzellen sichtbar machen. Außerdem werden spezifische T-Helferzellen und T-Killerzellen aktiviert, die den Tumor gezielt attackieren sollen. Die Krebszellen sollen so vom Immunsystem erkannt, angegriffen und eliminiert werden. Das funktioniert am besten, wenn sich nur wenige Krebszellen im Körper befinden. Dies ist erfahrungsgemäß im Stadium der so genannten adjuvanten Therapie nach vollständiger chirurgischer Entfernung des Tumors der Fall.